Dès son accession au trône pontifical, Innocent III lance un nouvel appel à l'Occident. L'élite des chevaliers du Nord de la France prend la croix sous la conduite de Thibaud de Champagne au début de l'année 1200 auxquels s'ajoutent les Piémontais de Boniface de Montferrat qui prendra la tête de l'entreprise à la mort de Thibaud.
Méfiants envers les Byzantins, ils décident un transport par mer et s'adressent à Venise qui donne son accord contre 85000 marcs. En juin 1202, la somme n'est pas entièrement réunie. Le doge propose aux croisés de l'aider à reprendre Zara, ville rebelle, comme solde de tout compte.
Le 24 novembre, la ville est prise et reçoit l'ambassade de Philippe de Souabe, beau-frère d'Alexis, fils d'Isaac II Ange, détrôné par Alexis III en 1195. En échange de 200000 marcs, d'une troupe de 10000 hommes au service de la croisade et du retour de, l'Église orthodoxe dans l'obédience Romaine, il propose aux croisés de l'aider à retrouver son trône de Constantinople.
Avec l'assentiment gêné d'Innocent III, ceux-ci donnent leur accord et se retrouvent sous les murs de Constantinople en mai 1203, qu'ils prennent d'assaut en juillet. Isaac II est délivré et le jeune Alexis couronné co-empereur.
La politique fiscale et religieuse du jeune empereur suscite chez les Grecs un parti anti-latin. En janvier 1204 Muzuphle fait emprisonner Alexis IV, puis se fait couronner empereur.
Les latins, se sentant trahis, concluent en mars un traité avec les Vénitiens pour se partager l'empire. Le 13 avril 1204 la ville est prise et livrée au pillage pendant trois jours .
Les clercs font main basse sur les reliques, les Vénitiens sur les œuvres d'art. Une dynastie latine s'installe pendant plus de cinquante ans à Constantinople tandis que les grands barons se partagent les dépouilles de l'empire.
Les motivations des Latins peuvent s'expliquer : Byzance n'avait-elle pas toujours refusé de s'associer à la croisade, allant même parfois jusqu' à pactiser avec l'ennemi (Saladin entre autres)
En fait l'événement de 1204 illustre l'antagonisme de deux mondes : à l'image du Grec perfide , bavard et même schismatique s'oppose chez les autres l'image du Latin brutal et sans scrupules, fasciné par Byzance, ses richesses et ses reliques, dont celle de la Vraie Croix.
Les horreurs de 1204 raidirent l'orthodoxie contre Rome et assurèrent la séparation des Églises.